去势减缓性排头兵腺癌（CRPC）是排头兵腺癌进行的终末的时候，其最主要的win7驱动原因为雄生长激素多巴胺受体（AR）走势环路再解锁。AR走势遏药物（如恩杂鲁胺）虽能仍然遏制CRPC进行，但抗药率高，往事不可追为临床药学诊治的层面困局。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑高中/山大齐鲁/在中国高中合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

学习结果显示

01.几组学阐述解锁ZDHHC2为根本成分

血清组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够促进CRPC細胞在恩杂鲁胺诊治后的活多久

02.ZDHHC2的转录调节

按照ChIP-Atlas彰显FOXA1、AR等机会改善ZDHHC2，ChIP-seq彰显FOXA1在ZDHHC2启用子的掌控率强势提升，而AR无对比（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均强势调低ZDHHC2的mRNA及蛋清标准（图2E-H），过表现FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需搭配TET2才能够改善ZDHHC2，且TET2用不依赖症其酶活（图2K-L）；且彰显FOXA1/CXXC5/TET2符合物按照提高ZDHHC2启用子区H3K27ac标准，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC神经细胞中，ZDHHC2DNA的转录水平面上浮

03.ZDHHC2进行促使铁生亡提高网站耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2癌人体组织蛋清组体现，铁死忙重点所在驱动下载指数ACSL4正相关调整（图3C），脂质组体现脂质基础代谢错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处理（ZDHHC2限药品）可正相关多CRPC癌人体组织的脂质过阳极氧化总体水平、MDA含水量、脂质ROS，减小癌人体组织活下来（图3H-J）；ZDHHC2过形容可减小可以达到铁死忙目标，保护线粒体积态（图3K-L）；铁死忙限药品（Lip-1）可消弱恩杂鲁胺对铭感CDX模式的抑瘤结果，证件铁死忙是恩杂鲁胺的作用的重点所在介导要素。

图3 ZDHHC2经过仰制脂质过被非金属氧化物添加和铁死亡视频，可以淡化恩杂鲁胺抗药效

04.ZDHHC2根据USP19促使ACSL4泛素-蛋清酶体吸附

ZDHHC2仅会不良的影响ACSL4核血清技术水平面（不会不良的影响mRNA），泛素-核血清酶体可抑药中药制剂（MG132）可逆性转ACSL4可化学降解，而自噬可抑药中药制剂（Baf-A1）错误，发现其宏观调控依赖关系泛素化可化学降解（图4A-C）；棕榈酰化核血清组选择到4个泛素有关的核血清，仅敲低USP19可调低ACSL4核血清技术水平面（不会不良的影响mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直观完美反应（GSTpull-down/PLA印证），完成可减弱ACSL4的K48位泛素化延迟其半衰期（图4H-I、4O-Q）；靠前腺癌阻止基带芯片出现ACSL4与USP19核血清技术水平面正有关的，与ZDHHC2负有关的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2确认USP19增强ACSL4的泛素-球蛋白酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19就直接整合，整合地方为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学实验操作证明材料信USP19长期存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立凸显，仅ZDHHC2敲除可有明显减低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方法可资料其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及变化科学实验操作证明材料信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化体棕榈酰化品质有明显减低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗削其与ACSL4的切合

ZDHHC2过表示可缩短USP19与ACSL4的充分功用，TTZ1清理或ZDHHC2敲除则资料该功用（图6A-C）；USP19C152S变动体与ACSL4联系更强，可同质性资料铁去世、的提升恩杂鲁胺过敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁去世更改密码，证件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会克制其与ACSL4的能够 的功效，而能顺利通过遏制铁死忙来增强抗药效

07.ZDHHC2抑制作用剂TTZ1的效用与可靠性性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不会损害ACSL4技术平行、铁窒息生亡指标图及恩杂鲁胺比较敏理想化（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1比较刺激性/抗药性癌细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX绘图中，TTZ1可显著性找回ACSL4技术平行、修改密码铁窒息生亡、可逆抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺结合选择不损害小鼠女生体重、肾肝用途（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺补救后增强CRPC体细胞的盈利

的文章总结ppt

本深入科研分析针对于去势抗御性前烈腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核肺结核相关问题，实现多个学科研分析察觉棕榈酰转回酶ZDHHC2是根本驱动器成分，产生恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核；深入科研分析团对联合开发的ZDHHC2活性聊天抑止剂TTZ1可在CRPC细胞膜系和提高主要来源异种植入（PDX）建模方法中不可逆转恩杂鲁胺抗药性肺结核肺结核，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是排解CRPC抗药性肺结核肺结核的常用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失常过表达出来，并克制铁生亡工作机制图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物制品工程可展示新类产品最齐面、能力体系建设最稳重的半胱氨酸绘制型号新类产品，包扩棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、被氧化恢复原、解离于巯基，积攒了多的建设项目体验，助力器一型号小文章收录。做为脂质新陈代谢转化率探测方向的精耕细作者，拜谱生物制品工程打造了改善的脂质新陈代谢转化率搞定工作方案涉及:MLT4500临床高通骁龙芯片量靶点脂质组、PLT5500仿真植物高通骁龙芯片量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链人体脂肪细胞酸、解离于人体脂肪细胞酸靶点新陈代谢转化率组及其非靶点脂质组、欢迎图片咨讯，合伙共研!

考虑医学文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（选取文献资料有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）