心肌钎维化是很多左心病不恰当的疗效的重要原则，如今贫乏真接针对性成钎维细胞核的动效治療。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅能具体分析了心肌仟维化的全新升级感染长效机制，还感觉新一款已将建类药物的新功能，为这种大问题造成 了冲破性解决处理设计方案。

科研没想到

01、基本点靶点

SNO-PKM2在心肌纤维素化中活性朋友变高

研究通过S-亚硝基化体现淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高形容于CFs、心肌生殖细胞中未检查测量到，已成为管理的本质科学研究另一半。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是掩盖源于。该表明第二次清楚SNO-PKM2是心肌玻纤化的活性聊天掩盖淀粉酶，为规则理论研究重设内在靶点。

图1 SNO-PKM2在肾脏仟维化期间中增高

02、绘制位点

Cys49和Cys326是关键点系统位点

在高效液相色谱-并联电阻计算质谱探讨，精确检测PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语首要位点。系统手机验证信息显示，沉默不语内源性PKM2后，在表现Cys49/326S双突变的体（MUT）可是完全阻隔AngII诱骗的SNO-PKM2提升，并调控CFs刺激标识物α-SMA表现，且不的影响基线的情形下PKM2的四聚化和酶活力性。

图2 PKM2的S-亚硝基化造成在Cys49/326位点

03的功能反应

SNO-PKM2抑制作用PKM2活性酶类带动CFs刺激启动

构成分析一下彰显Cys49和Cys326座落在PKM2催化氧化构成域，呈现后直观缩减PKM2酶几丁质酶，受损其高几丁质酶四聚体构成（双突变率体可找回）。功能键模块上，SNO-PKM2顺利通过抑制性PKM2，激发糖酵解不利、磷酸戊糖方式更改密码的产生重编译程序，另外引致线粒体耗氧率缩减、ROS提高、膜电极电位找不到，结果促进推动CFs繁殖及向肌成氯纶细胞核细胞分化。心衰我们心肌团队中PK酶几丁质酶取得降至供体，核实了该功能键模块改变了。

图3 SNO-PKM2带动心脏病成氯纶素癌生殖细胞向肌成氯纶素癌生殖细胞多样性

04、团伙长效机制

GSN信任途经带动线粒体过快分裂主义

能够免疫性共发展依照质谱进行分析，挑选出与PKM2完美功用的凝溶胶蛋清质（GSN）为重要中下游碳原子。实验设计表明，AngII热血后，PKM2与GSN依照降低，GSN与扭力相关的蛋清质1（DRP1）依照资料。规则上，SNO-PKM2能够降低PKM2四聚化，尽情释放GSN，利于DRP1-S616位点磷过酸及线粒体装运，引起线粒体过渡裂开，最后促活CFs。敲低GSN或减弱CaMKII可中医该时，终结纤维板化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依耐性行为介导DRP1的线粒体转位

5、人体内证实

PKM2敲除较轻纤维棉化，基因突变体可整救

整合CFs特喜欢的人PKM2前提条件性敲除（cKO）小鼠，TAC做手后出现：cKO小鼠心肌收缩毛孔/舒张效果好恶变（EF、FS减小，E/E’增高），心肌肥大、胶原岩浆岩偏态曾加，证明CFs中PKM2缺损更重纤维棉化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双突变率体后，以上所述病理学表型均偏态逆袭，而转染原生态型PKM2暂无效果好，并且心肌机构中SNO-PKM2水准、线粒体分裂主义的情况回到正常情况。

图5 SNO-PKM2可引诱TAC小鼠遭受二尖瓣肥大和二尖瓣玻纤化

06、控制实力

mitapivat标准容量依懒性改善黏胶纤维化

身体实践彰显，mitapivat含水量依懒性增加PKM2生物，降纤维素素化圆形标志物表达方式；内部实践中，TAC小鼠带来mitapivat（10/50mg/kg，每一天多次）后，心血管特点、心肌肥大及纤维素素化均可观缓解（P<0.0001），高含水量导致EF、FS相近正常值的水平。除外，mitapivat兼顾預防（TAC后随时给药）和治疗方法（TAC后2周给药）影响，且无突出肝肺肾副影响。

图6 mitapivat预正确处理调低了TAC引发的心肌化学纤维化和脑力衰弱

句子工作小结

本理论分析第一时间折射出“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开主义-心肌化学纤维材料棉化”的完整性规则：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌淡化，按照限制其抗逆性与四聚化、电磁波辐射GSN相护效应，驱动软件DRP1介导的线粒体无限裂开主义，然后更改密码CFs。PKM2更改密码剂（需要是mitapivat）可抑制此病理环路，合理有效控制化学纤维材料棉化。mitapivat已拜谱生物药学拜谱生物，健康性清楚，极可能迅猛发展至心肌化学纤维材料棉化药学理论分析，为此较弱靶向医疗医疗的病症带来了新战略。

拜谱总结

该研究方案时需表明SNO-PKM2（Cys49/326位点）利用GSN-DRP1环路驱动下载线粒体过早分列，终于促活心肌成植物氯纶癌细胞造成心肌植物氯纶化；FDA新批类药mitapivat可利用促活PKM2阻隔该环路，为心肌植物氯纶化带来新手术治疗原则。

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参看论文文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.