在淋疤肿瘤免疫系统抗体缓解各个领域，淋疤神经元激活卡染色体3（LAG3）看做继PD-1、CTLA-4后的第三点大免疫系统抗体檢查点，其功效调整机能持久悬而未决。过去科学研究异常于贫乏同时讯号读数和配体功效的矛盾，没办法表明LAG3怎么按照配体结合实际启用抑制性性功效。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell自媒体（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，利用泛素化呈现组学与玄之又玄度蛋白质含量质组学的强度整合资源，初次绘图了LAG3启用的日常动态呈现图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体结合起来触及LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高准确度度泛素化修饰语组学的技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体通过诱导性LAG3的快泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非挥发性泛素化成功激活LAG3功用

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，呈现了泛素化顺利通过空间位阻摧毁膜整合、宣泄减缓走势的原子逻辑性。

图2 泛素化以不依懒蛋清蛋白质水解的模式调接LAG3功能性

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL网络家族E3连到酶的多重宏观调控

利用TurboID毗邻标记图片蛋白酶质组学技术设备（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和限制职能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

部分动物仿真模型与临床上和转化了市场价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共传达高的朋友T生殖细胞哀竭符号TOX差异性上涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为癌证免疫性缓解中的内在的微生物符号物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本探讨借助泛素化表达组学选择动态数据预警触点开关、核营养物质组学讲解E3相连接酶装置，装置蕴含了LAG3系统激活的氧氧分子方式。相应工作成效不只为免疫抗体性细胞观察点体制探讨提供数据了两组学优势互补的技艺模板制作，愈加靶向药泛素化环路的药開發及病号分段方式奠定知识基础了氧氧分子知识基础。以后，重要性泛素化环路的药挑选或整修型抗体阳性開發，现已翻过目前拥有免疫抗体性细胞观察点中药治疗方式的运行发展瓶颈，为精准度淋巴肿瘤免疫抗体性细胞中药治疗引入新动量。

拜谱个人总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸氧化的展现全系列淡化（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳过酸等特色修饰产品，近期又开发了衣康碱化、血清素化修饰语等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

参考价值学术论文：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014